在上一集中，生化愛麗絲（米拉·喬沃維奇 Milla Jovovich 飾）救出瞭被冷凍的危機同伴們，眾人在離開之際卻被趕來的懲罰雇傭兵趕盡殺絕。T病毒使紅皇後（Megan Charpentier 飾）的生化程序發生瞭錯誤，變得殘暴嗜血的危機她想要殺死最後的人類毀滅地球。唯一能夠阻止紅皇後的懲罰隻有愛麗絲一人。而此刻，生化失去瞭能力的危機愛麗絲卻被保護傘公司囚禁在位於海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·羅伯茨 Shawn Roberts 飾）通過病毒侵入瞭保護傘公司的懲罰系統，他放走瞭愛麗絲並告訴她，生化她是危機人類最後的希望，而為瞭拯救人類，懲罰他們必須冰釋前嫌共同抵抗更強大的生化敵人。愛麗絲遇見瞭保護傘公司的危機前員工艾達王（李冰冰 飾），兩人一路上奮勇殺敵結下瞭深厚的懲罰友誼。同時，愛麗絲舊日的戰友們也組成瞭一個小分隊，從外向內進行突圍。 保護傘公司在海底建造瞭逼真的模擬城市，並使用克隆人作為T病毒的實驗對象，為瞭抵達出口，愛麗絲一行人必須穿越東京、紐約、華盛頓和莫斯科四座城市，而每座城市中，都有屬於它的喪屍們在蠢蠢欲動。
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