根據中國古典名著《聊齋志異》改編。畫皮 秦漢年間，畫皮都尉王生（陳坤 飾）率王傢軍在西域苦戰，畫皮並救回一女子小唯（周迅 飾）。畫皮王生並沒有看到在他到來之前，畫皮小唯剛剛吞食完人心以保持人形。畫皮九霄美狐小唯對王生一見鐘情，畫皮跟隨他回傢後以妹妹自居，畫皮眼看王生與佩容（趙薇 飾）夫妻情深，畫皮暗地裡想取代佩容地位成為王生妻子。畫皮深愛著小唯且一直為她殺人取心的畫皮蜥蜴精小易幾度向小唯表白，卻被小唯怒吼而走。畫皮 城裡越來越多的畫皮人死於心臟被挖，王生誓要查個水落石出，畫皮佩容已經覺得小唯異於常人且對丈夫有意。畫皮礙於王生對小唯的一片信任，她唯有去尋求當年負氣出走的舊情人龐勇（甄子丹 飾）幫忙，而降魔者夏冰出於天命亦自告奮勇去除妖。 佩容所作一切但求王生安好，王生心痛佩容不相信自己，小唯委曲求全希冀得到愛情，龐勇和夏冰已蓄勢待發。
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