自2002年X檔案的案相六年後，前聯邦探員丹娜·斯科莉（吉蓮·安德森 Gillian Anderson 飾）調任某教會醫院擔任醫師，案相福克斯·穆德（大衛·杜楚尼 David Duchovny 飾）則過著隱居的案相生活，繼續著對超自然現象的案相關註。某天，案相FBI探員前來請求他們的案相幫助。原來一段時間內，案相維吉尼亞州接連有數名女子神秘失蹤，案相其中甚至包括一名聯邦探員。案相由於神父約瑟夫（Billy Connolly 飾）聲稱看到瞭犯罪畫面，案相因此FBI希望對超自然案件有著豐富經驗的案相穆德和斯科莉協助調查。然而隨著調查的案相深入，穆德和斯科莉卻發現案件的案相黑暗遠遠超出他們的想象。這對合作多年的案相搭檔面臨著巨大的考驗……
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